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Scrutiny of fluorescently labeled zebrafish embryo blood vessels revealed that angioblasts tucked within the cardinal vein give rise to lymphatic vessels. [Weizmann Institute of Science]
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A durable Roman proverb—“It would be easier to find the source of the Nile”—may have occurred to scientists seeking the origins of the lymphatic system. Not only were these origins as obscure as a shifting maze of marshy channels, they gave rise to long-running disputes. Close to a century ago, two competing proposals for the lymphatic system’s origin emerged, and although one gained broad acceptance, the other was never entirely discounted.
Some scientists claimed that the lymphatic system was derived from specialized stem cells called angioblasts, whereas others argued that it originated by the differentiation of preexisting embryonic veins. The latter model ultimately became the accepted view.
New research, however, suggests that there is truth in both views, which may seem less surprising one likens the difficulty in delineating fluid flows to the difficulty in following the subtle differentiation events by which multipotent embryonic cells acquire recognizable cellular identities. These differentiation events attracted the attention of a group of scientists at the Weizmann Institute, who were as intrepid, in their own way, as the Victorian-era explorers who sought the Nile’s origins.
The Weizmann scientists, led by Karina Yaniv, Ph.D., gave an account of their work May 20 in Nature, where they described the lay of the land as follows: “Multipotent progenitors undergo cell-fate restriction in response to cues from the microenvironment, the nature of which is poorly understood.”
Undaunted, Dr. Yaniv and colleagues not only determined the source of lymphatic cells, they used their newfound knowledge to grow, for the first time, lymphatic cells in the laboratory. As for the source, that is made clear in the title of their Nature paper: “Lymphatic vessels arise from specialized angioblasts within a venous niche.”
“Here we show that in zebrafish, lymphatic progenitors arise from a previously uncharacterized niche of specialized angioblasts within the cardinal vein, which also generates arterial and venous fates,” the article’s authors wrote. “We further identify Wnt5b as a novel lymphatic inductive signal and show that it also promotes the ‘angioblast-to-lymphatic’ transition in human embryonic stem cells, suggesting that this process is evolutionarily conserved.”
When Weizman postdoctoral fellow Yogev Sela added WNT5B to human embryonic stem cells, these cells indeed differentiated into lymphatic cells—the first time such cells had been grown in the lab. “We started out by imaging zebrafish, and ended up finding a factor that makes it possible to create lymphatic cells,” said Dr. Yaniv. “That’s the beauty of research in developmental biology: The embryo holds the answers, and all we have to do is watch and learn.”
Aside from the feat of answering the longstanding question of how the lymph system arises, understanding how it forms and develops can provide important insights into disease, from metastasis to the abnormal accumulation of lymph fluids, particularly in the wake of surgery to remove cancerous tumors.
The unsatisfactory status of lymphedema treatment in patients with cancer warrants an intensified search for new treatment approaches, especially since survival of cancer patients has improved markedly. Lymphedema, regardless of etiology, is essentially incurable, but current therapeutic approaches can reduce swelling, restore shape, and prevent inflammatory episodes. The most conservative approach is physical therapy, including a combination of compression, exercise, and, if possible, massage.Meticulous skin care is needed to avoid recurrent inflammatory episodes. If physical therapy fails, surgery, in the form of reducing or “debulking” operations, is indicated, while microsurgical interventions for certain forms of lymphedema continue to be evaluated. Drug therapy has included the use of diuretics, corticosteroids, and coumarin- or flavonoid-type compounds. Diuretics and corticosteroids may be useful in edema of mixed origin and in palliative circumstances but cannot be recommended for persistent lymphedemas. Coumarin and flavonoids reduce swelling in all types of lymphedema, but their long-term use is problematic. One promising step in drug therapy seems to be the introduction of free-radical scavengers, such as selenium. Present data demonstrate that selenium can enhance the benefits of physical therapy in radiation-induced lymphedemas. The very low toxicity profile of selenium and its cost effectiveness are further arguments for its use in lymphedema treatment.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3938261/
The lymphatic system is fundamentally important to cardiovascular disease, infection and immunity, cancer, and probably obesity — the four major challenges in healthcare in the 21st century. This Review will consider the manner in which new knowledge of lymphatic genes and molecular mechanisms has demonstrated that lymphatic dysfunction should no longer be considered a passive bystander in disease but rather an active player in many pathological processes and, therefore, a genuine target for future therapeutic developments. The specific roles of the lymphatic system in edema, genetic aspects of primary lymphedema, infection (cellulitis/erysipelas), Crohn’s disease, obesity, cancer, and cancer-related lymphedema are highlighted.
Statt Chemotherapie das körpereigene Immunsystem gegen Krebszellen einsetzen: Mit verblüffenden Erfolgen der Immuntherapie wird für viele Mediziner ein alter Traum wahr. Doch es gibt noch offene Fragen – und längst nicht allen kann geholfen werden.
Mit einem angeschwollenen Lymphknoten und Nachtschweiß fing es an. Georgios Kessesidis fühlte sich ständig schlapp, ging deswegen wieder und wieder zum Arzt. «Die Diagnose war immer Bronchitis oder Asthma, weil ich Heuschnupfen hatte», sagt der heute 27-Jährige aus Reutlingen. Erst Monate und zahlreiche Arztbesuche später stellte sich heraus: Es war etwas völlig anderes, der junge Mann litt unter Lungenkrebs. «Ich habe alles erwartet an Krankheiten, aber bestimmt nicht sowas», erinnert er sich. Der Krebs war schon sehr weit fortgeschritten – und eigentlich Experten zufolge weder heilbar noch sinnvoll zu operieren.
Trotzdem sieht Kessesidis heute kerngesund aus. «Ich fühle mich richtig gut», sagt er. Was ist in der Zwischenzeit passiert? Auf die Chemotherapie, die er anfangs bekam, sprach er nicht an – der Tumor wuchs sogar weiter. Dann erfuhr er von der Möglichkeit, an einer internationalen Studie teilzunehmen. Seit Juni 2014 macht er mit. «Diese Therapie, dieses Medikament, hat bestimmte Immunzellen aktiviert, Immunzellen, die in der Lage sind, Tumorzellen zu erkennen und abzutöten», erläutert Kessesidis’ Arzt Dirk Jäger, Direktor für Medizinische Onkologie im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen in Heidelberg. Die Zeit ist aber noch zu kurz, um von Heilung zu sprechen, und nicht bei allen Lungenkrebspatienten wirkt diese Immuntherapie.
Das Immunsystem erkenne manche Tumorarten besser als andere, berichtet das Deutsche Krebsforschungszentrum in Heidelberg (DKFZ). Dazu gehöre etwa der schwarze Hautkrebs. Für Patienten, die darunter litten, würden bevorzugt neue immunologische Therapien entwickelt.
Gegen viele andere Krebsarten gebe es bislang aber keine ausreichend wirksamen Möglichkeiten der Immuntherapie. Jäger zufolge zeigt sie etwa bei Dickdarmkrebs und Bauchspeicheldrüsenkrebs weit weniger gute Ergebnisse. Derzeit laufen in aller Welt Studien, viele Firmen entwickeln entsprechende Medikamente. «Da gibt es eine richtige Goldgräberstimmung, auch in der Arzneimittelindustrie und in der Biotechnologie», sagt DKFZ-Chef Otmar Wiestler.
Mediziner Jäger zufolge ist eine sehr ähnliche Substanz, wie Kessesidis sie in der Studie bekommt, gerade in den USA zugelassen worden. Experten rechnen mit einer Zulassung in Deutschland etwa in einem Jahr. Die Kosten für einen Patienten liegen ihnen zufolge zwischen 15 000 Euro und 20 000 Euro. Kessesidis müsse nichts bezahlen, die Kosten übernehme ein großer Pharmakonzern, der die Studie finanziere, sagt Jäger. Der Krebsinformationsdienst des DKFZ informiert darüber, wo Patienten welche Studien finden.
Der Fortschritt, der auf dem Feld der Immuntherapie erzielt wurde, war nach Einschätzung des Fachmagazins «Science» die wissenschaftliche Top-Entdeckung des Jahres 2013. Es war das Jahr, in dem die Strategie nach jahrzehntelanger Forschung endlich ihr volles Potenzial gezeigt hat, wie die Herausgeber damals erklärten. «Ein neues Kapitel der Krebsforschung und -behandlung hat begonnen.» Dennoch steckten die meisten Therapien erst in unterschiedlich weit gekommenen Studien.
«Immuntherapie ist ein alter Traum der Krebsmedizin», sagt DKFZ-Chef Wiestler. «Krebszellen sind ja fremde Zellen im Körper – und eigentlich müsste man glauben, dass unser Abwehrsystem sie erkennt.» Doch wenn der Krebs ausbreche, versage das Immunsystem. Lange Zeit kannten Mediziner nicht den Grund dafür. «Heute weiß man: Tumore können sich vor dem Immunsystem verstecken und werden dann einfach nicht mehr als fremd erkannt. Zum anderen bauen Krebsgewebe einen Schutzwall auf, der verhindert, dass Zellen des Abwehrsystems die Krebszellen erkennen und in das Krebsgewebe eindringen.»
Mit diesem Wissen seien in den vergangenen Jahren völlig neue Strategien entwickelt worden, wie das Immunsystem doch wieder aktiviert und gegen Krebszellen eingesetzt werden könne, sagt Wiestler. Es gebe Patienten – wie Kessesidis – die überraschend gut ansprächen auf die Medikamente. Aber: «Ob diese Reaktionen langfristig anhalten und ob man dann wirklich von einer Heilung sprechen kann, das kann keiner von uns momentan prognostizieren.» Manche Patienten reagierten auch gar nicht auf die Immuntherapie – «und wir verstehen momentan nicht wirklich, warum das so ist». Die Wissenschaft sei auf diesem Feld noch in einer Lernphase.
Kessesidis sei aber nicht die große Ausnahme, betont sein Arzt Jäger. «Wir haben eine ganze Reihe von Patienten, bei denen wir solche Verläufe sehen. Nicht alle, aber doch eine ganze Reihe.» Der Patient komme momentan noch alle zwei Wochen für die Therapie nach Heidelberg und bekomme eine Infusion. Die Studie solle in ihrer jetzigen frühen Phase vor allem zeigen, welche Nebenwirkungen das Medikament hervorrufe. Kessesidis hatte, wie er selbst erzählt, zu Beginn der Immuntherapie leichten Durchfall, außerdem verschlechterte sich zeitweise seine Schuppenflechte.
Ob der 27-Jährige dauerhaft auf das Medikament anspricht und sein Tumor erfolgreich bekämpft ist, vermag Mediziner Jäger nicht vorherzusagen. «Wir alle hoffen es.»
Service:
– Fragen zum Thema Krebs beantwortet der Krebsinformationsdienst unter der Nummer +49 800 4203040
Please take a few minutes time to watch this, very interesting and educational. Thanks to great people, and great work Lymphatic Education & Research Network.
Have a wonderful week-end everyone.
https://www.youtube.com/watch?v=VoQuXMgQE6M&index=4&list=PLt-icotRl2v8A46rIqTxJScYteXqSlJC_
Heute habe ich für euch etwas zum anhören.
http://news.doccheck.com/de/16032/lymphatische-filariose-da-ist-der-wurm-drin/
In den Entwicklungsländern haben mehr als 120 Millionen Menschen Filarien in ihrem Körper. Medizinisch ein Kampf gegen Windmühlen? Sicher nicht, wie Pilotprojekte aus dem westafrikanischen Togo zeigen. Jetzt liegt ein Abschlussbericht vor.
Wie so oft in den Tropen beginnt alles mit einem Stich: Mücken der Gattungen Aedes, Anopheles, Culex und Mansonia übertragen Larven verschiedener Filarien. Bei ihrer Blutmahlzeit gelangen Brugia malayi oder Wuchereria bancrofti in unsere Lymphgefäße und entwickeln sich zu adulten Fadenwürmern. Daraus entstehende Mikrofilarien wandern schließlich in den Blutstrom und infizieren weitere Blutsauger – ein Teufelskreislauf. Bei Menschen führt die lymphatische Filariose über Monate und Jahre hinweg zu immensen Beschwerden.
Rundreise im lymphatischen System
Nach einer Infektion werden zunächst die Lymphknoten und später die peripheren Lymphgefäße in Mitleidenschaft gezogen – vor allem durch aktive und abgestorbene Mikrofilarien. Bei Männern gelten Schwellungen, Entzündungen und Ödeme im Hoden als erste Anzeichen. Schreitet die Krankheit voran, verstopfen mehr und mehr Lymphgefäße. Durch die Abflussstörung entsteht ohne Behandlung schließlich eine Elephantiasis des Beins. In der betroffenen Extremität verhärtet sich die Haut, und schwer heilende Wunden kommen noch hinzu. Betroffene leiden zudem unter sozialer Isolation und Stigmatisierung.
Diagnostik und Therapie
Da Mikrofilarien vor allem nachts auftreten, sollten Blutuntersuchungen ebenfalls zu später Stunde erfolgen. Blutsaugende Mücken, die Vektoren entsprechender Fadenwürmer, sind ebenfalls nach Sonnenuntergang aktiv – darauf hat sich der Parasit eingestellt. Im Blut von Patienten fallen zunächst eosinophile Granulozyten auf. Über immunologische Verfahren lassen sich sowohl Antikörper als auch parasitäre Antigene selbst bestimmen. Zur Therapie stehen mittlerweile drei Arzneistoffe parat: Diethylcarbamazin, Ivermectin sowie Albendazol. Allein die Tatsache hilft Menschen in Entwicklungsländern recht wenig – laut Weltgesundheitsorganisation WHO kostet die Erkrankung in Afrika 400 bis 500 Disability Adjusted Life Years (DALYs) unter 100.000 Einwohnern. Das Modell beinhaltet nicht nur verlorene Jahre durch einen frühen Tod, sondern auch Einschränkungen des normalen, beschwerdefreien Lebens.
Togo macht mobil
Bereits 1997 entwickelte die World Health Assembly, ein Forum der Weltgesundheitsorganisation WHO, deshalb Aktionspläne zum Kampf gegen lymphatische Filariose. Drei Jahre später entstand das„Global Programme to Eliminate Lymphatic Filariasis“. GlaxoSmithKline und Merck versprachen, dringend benötigte Medikamente so lange zu spenden, bis die Krankheit eliminiert worden ist. Daraufhin starteten togolesische Gesundheitsbehörden eine Kampagne, um Fadenwürmer ein für alle Mal zu eliminieren – der westafrikanische Staat ist neben 34 Ländern des Kontinents besonders stark betroffen. Um sich ein genaues Bild zu machen, untersuchten Ärzte Blutproben flächendeckend via Immunchromatografie auf Antigene und speisten alle Daten in „Health Mapper“ ein. Das WHO-Programm zur Verarbeitung von Gesundheitsdaten steht im Netz kostenlos zur Verfügung. Damit gelang es, mehrere endemische Regionen zu identifizieren.
Medikamente für Millionen
Doch wie lassen sich knapp sieben Millionen Menschen mit Arzneimitteln versorgen? Hier spielen Mitarbeiter des Gesundheitssystems, sogenannte Community Health Workers (CHWs), eine zentrale Rolle. Sie zählten Menschen in ihrer jeweiligen Region und meldeten den Bedarf an Medikamenten. Schließlich verteilten sie Präparate an einzelne Haushalte, erklärten aber auch, warum die Einnahme so immens wichtig ist. Wie Arbeiten aus anderen Ländern gezeigt haben, gelingt es über CHWs, die Compliance zu verbessern und Vorbehalte abzubauen. Im Togo verteilten sie Albendazol und Ivermectin. Für Kinder unter fünf Jahren sind beide Präparate jedoch ungeeignet. Da Geburten nicht immer erfasst werden, setzen Mitarbeiter die Grenze bei 90 Zentimetern Körpergröße. Schwangere und Menschen mit schweren Vorerkrankungen erhielten ebenfalls keine Präparate.
Lieferung bis an die Haustür
Ab 2004 erreichten CHWs mehr als 80 Prozent aller Einwohner. Je nach Prävalenz der Erkrankung im Distrikt wurden fünf bis neun Mal Medikamente verteilt. In Sierra Leone stellten Wissenschaftler fest,dass bei vorbehandelten Patienten sogar drei Zyklen ausreichen. Zahlreiche Einwohner hatten gegen die Onchozerkose („Flussblindheit“) bereits Ivermectin erhalten. Um den Erfolg im Togo zu evaluieren, richteten staatliche Stellen in drei endemischen Regionen Labors ein. Bereits vor der Medikation untersuchten Mitarbeiter das Blut von 500 Probanden – immer zwischen 22:00 Uhr abends und 2:00 Uhr nachts, um die aktivste Phase von Mikrofilarien abzupassen. Sie fanden in bis zu 36 Prozent aller Proben Entwicklungsstadien von Fadenwürmern. Durch die Medikation war schließlich nur noch ein Prozent betroffen. In fünf von sieben Distrikten sank die Prävalenz sogar auf null Prozent.
Keine Chance für Lymphödeme
Für Patienten mit weit fortgeschrittener Filariose reichen Pharmakotherapien allein nicht aus. Deshalb beschlossen Regierungsvertreter, mindestens einen medizinischen Mitarbeiter der landesweit 570 Gesundheitszentren darin zu schulen, wie sich Lymphödeme behandeln lassen. Unterstützung kam von den amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention (CDC) sowie von der U.S. Agency for International Development (USAID). Kurz darauf begann eine neue Kampagne, um Bürger zu informieren, dass es medizinische Hilfe bei geschwollenen Füßen gibt. Innerhalb eines Jahres erreichte das Programm ganz Togo. Ärzte behandelten 1.083 Patienten, von denen 30 Prozent nicht aus endemischen Gebieten kamen. Drei Jahre nach dem Start ergab eine Evaluation, dass 62 Prozent aller ursprünglich Behandelten weiterhin am Programm teilnahmen. Auch vertrauen immer mehr Togolesen der modernen Chirurgie, und so sank die Quote an traditionellen – wenig erfolgversprechenden – Behandlungen von 38,8 auf 2,8 Prozent.
Gemeinsam stark
Togos Erfolg kam letztlich durch mehrere Faktoren zu Stande: Mit ihrem „National Program to Eliminate Lymphatic Filariasis“ machten Gesundheitsbehörden einen ersten, wichtigen Schritt. Sie setzen auf Community Health Workers, um Vorbehalte in der Bevölkerung zu vermeiden und Bürger vor Ort zu erreichen. Ohne medizinische und finanzielle Hilfe aus den USA hätte das westafrikanische Land aber kaum gewonnen. Bleibt noch, vorhandene Ressourcen effizient zu nutzen, etwa durch Kombinationsuntersuchungen auf Malaria und Mikrofilarien. Vektoren übertragen nicht selten beide Parasiten, und Patienten leiden an Koinfektionen. Bis 2015 könnte Togo die lymphatische Filariose endgültig besiegt haben. Vom etablierten Modell profitieren mittlerweile auch andere Länder. Als Achillesferse gilt die mehrmalige Gabe von Arzneistoffen. Wissenschaftler arbeiten deshalb an Vakzinen, zumindest im Tiermodell hatten sie bereits Erfolg.
Artikel vonMichael van den Heuvel
lymphfantastic 